我国杰青团队在Nature Communications发表关于益生菌的最新研究成果

中科院上海药物研究所杰出青年基金获得者甘勇研究员团队在Nature子刊《Nature Communications》发表了题为“Ameba-inspired strategy enhances probiotic efficacy via prebound nutrient supply”的最新研究成果。甘勇研究员为通讯作者，Chao Pan为第一作者。

研究背景

胃肠道（GI）自然地定植着大量的微生物群落，形成了一个复杂的生态系统，这一系统对生理稳态和宿主功能有着深远的影响。越来越多的证据表明，微生物的组成与多种难治性疾病的发生发展及治疗管理之间存在着紧密的关联，这些疾病包括炎症性肠?。↖BD）、糖尿病、高脂血症以及某些类型的癌症。鉴于益生菌具有维持肠道菌群稳态、调节肠道免疫以及保持肠道屏障完整性的能力，口服益生菌在治疗多种胃肠道疾病方面展现出了巨大的潜力。益生菌治疗疾病的功效与它们的定植效果呈正相关。为了实现有效的定植，确保口服的益生菌能够活着到达肠道并迅速增殖至关重要。然而，胃肠道中的各种应激因素严重阻碍了口服益生菌在肠道内的存活和增殖，导致其定植率极低。

工程化益生菌递送系统已被用于提高益生菌对胃肠道应激因素的耐受性，其方式是为益生菌配备各种功能材料，如多糖、脂质体、黏蛋白和纳米颗粒等，以促进益生菌的定植。然而，这些系统主要侧重于应对传统胃肠道应激因素带来的挑战，如胃液、胆汁酸、溶菌酶、活性氧以及肠道的快速转运，却忽视了与肠道固有微生物群进行营养竞争所产生的显著定植障碍。尤其是在炎症性肠?。↖BD）的病理环境中，食物摄取减少、黏膜层受损以及致病微生物的过度生长，进一步加剧了营养竞争，从而显著抑制了益生菌的增殖和定植。非工程化的益生菌系统，例如益生菌与营养物质的直接混合物，已被用于增强益生菌的定植。但是，口服的营养物质在肠道中随机分布，使得各种肠道微生物都能够摄取这些营养物质，导致口服益生菌对营养物质的摄取量极低，效果有限。因此，迫切需要新的策略来帮助口服益生菌应对营养竞争，提高它们在肠道中的增殖和定植能力。

大自然为调节胃肠道中益生菌的增殖和定植提供了新的思路。为了确保种群的延续和繁衍，变形虫已经进化出从周围环境中捕获细菌的能力，并在迁移过程中将其作为食物来源携带，以便在营养匮乏的环境中提高自身的生存和繁殖能力。与变形虫类似，充足的食物来源对于口服益生菌在患病肠道中实现良好的定植同样至关重要。这启发我们设计出一种仿生策略，即在口服之前将充足的食物预先结合到益生菌上。这种受变形虫启发的携带食物策略（AIFS）应该具备一些独特的功能。首先，它能使益生菌与食物直接且持续地接触，有可能防止食物被其他肠道微生物群摄取。其次，由于益生菌与肠道黏膜之间存在相互作用，它可能会增强益生菌所携带的食物在肠道中的留存时间，延长益生菌摄取食物的窗口期。此外，它可能会让口服益生菌特异性地摄取所携带的食物，从而提高益生菌的存活率和增殖能力。因此，受变形虫启发的携带食物策略在应对营养竞争以及改善益生菌在肠道中的定植方面具有巨大的潜力。

要实现受变形虫启发的携带食物策略（AIFS），营养物质的选择至关重要。虽然像菊粉和麦芽糊精这类物质在肠道中经过酶降解后可以作为益生菌的碳源，但它们无法被益生菌直接摄取，而且多糖降解产生的营养物质也能被其他微生物群利用。此外，仅靠碳源无法满足益生菌的生长需求。令人欣喜的是，生姜来源的外泌体样纳米颗粒（GELNs），这是一种具有纳米级结构的植物外泌体，具有优异的分散性，并且可以通过一种依赖于磷脂酸的机制被肠道微生物群直接摄取。这些纳米颗粒不仅含有多糖，还含有核酸、蛋白质和脂质，为益生菌提供了丰富的碳、氮、磷和硫源，从而促进它们的增殖。此外，与其他外泌体不同，生姜来源的外泌体样纳米颗粒被乳酸菌摄取后，可以刺激肠道中IL-22的产生，这对于维持肠道黏膜的稳态至关重要。因此，生姜来源的外泌体样纳米颗粒是口服益生菌的理想营养物质。

在这项研究工作中，我们推进了AIFS，通过在口服给药前将GELNs预先结合到益生菌上，以克服营养竞争问题，从而改善益生菌在炎症性肠?。↖BD）中的功效（图 1）。为了实现这一策略，我们通过静电相互作用和酰胺化反应，依次将带正电荷的壳聚糖（CS）修饰的GELNs（GELNCS）和带负电荷的透明质酸（HA）修饰的GELNs（GELNHA）结合到由透明质酸?；さ囊嫔稀?b>我们成功制备出了受变形虫启发的携带食物的微生态制剂（AIFM），对于革兰氏阳性和革兰氏阴性益生菌，其对益生菌的活性影响极小。AIFS在应对各种胃肠道应激因素时，展现出显著提高的存活率，在存在竞争性微生物的情况下，口服益生菌能够特异性摄取GELNs，并且在模拟的营养缺乏环境中以及存在病原体的情况下，益生菌的增殖速度加快。我们还表明，该策略能够显著延长GELNs在胃肠道中的留存时间，增加益生菌的丰度，并抑制肠道中病原体的存在。此外，我们揭示了AIFS能够修复受损的肠道黏膜，并积极调节肠道细胞因子的分泌，在预防和治疗小鼠结肠炎方面均显著提高了疗效。